Call of Duty: Black Ops III tem lugar em 2065 num ambiente distópico, quarenta anos depois de Black Ops II. A ciência e a tecnologia mudou radicalmente tanto a paisagem assim como a espécie humana, com protestos violentos da sociedade contra mais avanços descritos pelos cientistas como "progresso". A tecnologia militar chegou a um ponto em que a robótica tem um papel fulcral no combate, e tem havido desenvolvimento de supersoldados para lutar no campo de batalha. Os humanos são considerados mais máquinas do que carne e sangue. Como resultado, existe uma crescente especulação sobre o domínio dos robots. Tal como os anteriores Black Ops, o jogo segue a história de uma equipa de soldados de operação especiais, com capacidades de supersoldados. As versões PlayStation 3 e Xbox 360 não têm o modo campanha. A campanha conta com Christopher Meloni como John Taylor, Katee Sackhoff como Sarah Hall, Sean Douglas como Jacob Hendricks, Rachel Kimsey como Rachel Kane e Tony Amendola como Dr. Yousef Salim. Em adição, Ben Browder e Abby Brammell dão as vozes masculina e feminina ao personagem do jogador, enquanto que Marshawn Lynch dos Seattle Seahawks aparece brevemente como um vilão.
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