Anos antes dos eventos de Uncharted: Drake's Fortune, Nate e Sam procuram pelo tesouro perdido do famoso pirata Henry Avery, que saqueou em 1695 o equivalente a quatrocentos milhões de dólares no assalto do navio mogol Gunsway. Os irmãos, ao lado de Rafe, infiltram-se em uma cadeia panamenha com o objetivo de acessar a antiga cela do imediato de Avery, onde Nate descobre uma imagem oca de São Dismas. Rafe mata impulsivamente um guarda da prisão quando este exige uma parte do tesouro em troca de deixá-los irem embora, iniciando uma fuga frenética em que Sam é baleado pelos guardas e Rafe e Nate fogem acreditando que Sam foi morto. Quinze anos depois, Nate está aposentado e vivendo com Elena, porém sente falta da agitação e aventuras de sua antiga vida. Ele é visitado por Sam, que sobreviveu e passou os últimos anos preso. Ele explica que o chefão das drogas Hector Alcazar exigiu que Sam encontre o tesouro de Avery ou seja morto. Nate reluta em retornar para a vida de aventuras, porém aceita ajudar o irmão e mente para Elena dizendo que aceitou um trabalho em outro país. Os Drake, ajudados por Sully, conseguem roubar outra imagem de São Dismas de um leilão ilegal na Itália, o que os faz entrar em conflito com Nadine e Rafe, que ainda está procurando o tesouro de Avery. Um mapa dentro da imagem leva os irmãos à catedral de São Dismas nas Terras Altas Escocesas, onde descobrem um templo com um mapa apontando para Madagascar.
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